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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

东西问丨于志勇：新疆最早出现的“中国”二字蕴含怎样的文化认同？******

　　编者按：

　　国宝之美，穿越古今，器以载道，恢弘万千。每件珍稀文物背后，都凝聚着古人的匠心智慧，镌刻着中华民族的文化基因，见证着中外文明的交流互鉴。从2023年1月11日起，中新社“东西问”推出“镇馆之宝”系列策划(一)，藉专家探究文物之意涵及其背后故事。

　　中新社乌鲁木齐1月11日电 题：新疆最早出现的“中国”二字蕴含怎样的文化认同？

　　——专访新疆文博院党组成员、副院长，新疆博物馆馆长于志勇

　　作者 苟继鹏

　　1995年，新疆和田地区民丰县尼雅遗址出土了一件汉代织锦护臂，上面织有“五星出东方利中国”八个篆体汉字，这是目前新疆出土最早的“中国”字样。“五星出东方利中国”汉代织锦护臂(又称“五星锦”)是国家一级文物，被誉为20世纪中国考古学最伟大的发现之一，现收藏于新疆博物馆，系该馆“镇馆之宝”之一。

　　这块织锦织造于何时又有何用途？“五星出东方利中国”是何意？蕴含怎样的文化认同？近日，“五星锦”考古发掘亲历者之一，新疆文博院党组成员、副院长，新疆博物馆馆长于志勇就此接受中新社“东西问”专访。

　　现将访谈实录摘要如下：

　　中新社记者：新疆出现最早的“中国”二字源于何处？是如何被发现的？

　　于志勇：1995年10月，位于新疆和田地区民丰县的尼雅遗址考古有了重大发现。中日尼雅遗址学术考察队在对该遗址一处重要墓地进行考古发掘的过程中，发现了“五星出东方利中国”汉代织锦护臂。这也是迄今为止，新疆地区发现的最早的“中国”二字，其诞生于汉代，距今两千多年。

　　尼雅遗址地处丝绸之路南道的交通要冲，是古代东西方文化交流融汇之地。“五星锦”发现于一处两人合葬墓，和作为随葬品的弓箭、箭箙、短剑鞘等物品放一起。当时，现场工作人员见到墓内男性葬者右侧的织物中露出一点色彩斑斓的织锦，在沙土掩盖中格外醒目。一点点翻开，织锦不仅逐渐显露出鲜艳的蓝、白、红、黄、绿花纹，还陆续看到织出的汉文“国”“东方”“五星”等字。最后看到完整的文字是“五星出东方利中国”，在场所有人都为之震惊。

　　“五星锦”出土现场。新疆文物考古研究所供图

　　中新社记者：“五星锦”是一件怎样的文物？为何被称为20世纪中国考古学最伟大的发现之一？

　　于志勇：“五星锦”呈圆角长方形，长18.5厘米，宽12.5厘米，以织锦为面料，边上用白绢镶边，两个长边上各缝缀有3条长约21厘米、宽1.5厘米的白色绢带(其中三条残断)，织有八个篆体汉字：“五星出东方利中国”。

　　经过纺织考古专家分析和鉴定，“五星锦”是由五组经线和一组纬线织成的五重平纹经锦，经密220根/厘米，纬密48根/厘米，平纹五重经的组织在汉锦中较复杂，也极为罕见；其纹样题材异常别致，有凤凰、鸾鸟、麒麟、白虎等瑞兽和祥云瑞草，并将“五星出东方利中国”的文字巧妙列置其中，寓意祈佑祥瑞。

　　“五星锦”制作考究，工艺精湛，色彩绚烂，精致无双，是汉代织锦技艺的最高代表。这类风格和题材的织锦，在出土文物中极为罕见，是难得的艺术珍品。并且意蕴深厚，内涵丰富，是国家一级文物，中国首批禁止出境展览的64件文物之一，也是新疆博物馆的“镇馆之宝”，被称为20世纪中国考古学最伟大的发现之一。

　　展出的“五星锦”。刘新摄

　　中新社记者：织锦上的文字“五星出东方利中国”是何意？蕴含怎样的中华文化？为什么说这件汉代织锦折射出西域地区对中华文化的认同？

　　于志勇：据考证，“五星出东方利中国”是中国古代星占用辞。五星指水、火、木、金、土五大行星；“东方”是中国古代星占术中特定的天穹位置。“中国”，先秦时期是对周天子所居洛邑地域的指称，秦汉时期是中央政府郡县统辖管理的地域。古代天文术语中是地理、政治的概念，随着大一统统一多民族国家的形成和发展，逐步形成了以儒家文化为核心的文化政治的概念。

　　“五星出东方”指五颗行星在一时期内同时出现于东方天空，即“五星连珠”或“五星聚会”现象；“五星出东方利中国”，即出现五星共见东方之天象，则于中国有利。

　　“五星锦”把天文、史实和古人的阴阳五行观念等巧妙融为一体，并且出现在远离中原的尼雅遗址，证实了国家治理和统辖西域、开发建设西域的历史，深刻揭示了汉朝开拓西域后丝绸之路经济文化的繁荣历史脉络，说明了当时西域对于中原文化的认同和向往，实证了中原文化的影响力，也侧面反映出各民族在两千年前就进行了深度交流交融，亦生动展示了中华文明的丰富内涵和特殊魅力。

　　“五星锦”在新疆博物馆举办的《尼雅·考古·故事——中日尼雅考古30周年成果展》上展出。刘新 摄

　　中新社记者：历史上，汉代中央政权如何实现对西域的有效管辖和治理？汉代“五星出东方利中国”织锦为何会出现在今天的新疆和田地区民丰县？其背后有着怎样的民族融合与文化交流？

　　于志勇：汉代中央政权为管理统一后的西域，在乌垒城(今新疆轮台县境内)设立西域都护府，正式在西域设官、驻军、推行政令，开始行使国家主权。

　　出土“五星锦”的尼雅遗址为西汉时期精绝国所在，精绝国系汉代西域三十六国之一，受西域都护府统辖。有学者根据史料推断，“五星锦”应于西域都护府设立之时(神爵二年)被赏赐给精绝国，见证了西域都护府设立的历史。

　　张骞“凿空”西域之后，汉代中央政权就与西域诸国间“驰命走驿，不绝于时月；商胡贩客，日款于塞下”，开启了“丝绸之路”的辉煌历程。一方面，促使中华文明的西传，汉代中央政权与西域各国的经济文化往来更加直接。另一方面，西域文化也逐渐传入中原。汉朝统一西域后，各民族交往交流交融，共同开拓辽阔的疆土，创造悠久的中国历史，书写灿烂的中华文化，培育伟大的民族精神。

　　出土“五星锦”的尼雅遗址。新疆文物考古研究所供图

　　中新社记者：“五星出东方利中国”这句话承载着千年前人们怎样的愿景？今天应如何看待？

　　于志勇：“五星出东方利中国”是一句祈祝吉祥祺瑞的用语，表达良好的企盼和愿望。与“五星锦”同时出土了一件“讨南羌”织锦残片。经比对，是从与“五星锦”相同的锦料上裁剪下来的一部分。

　　根据对具体史实的研究和图案的缀合分析，织文可以连续为“五星出东方利中国讨南羌……”。这句织锦文字无疑是汉朝为了祈祝讨羌大事在政治和军事上的顺利。

　　以“五星锦”为题材的舞剧《五星出东方》在新疆博物馆演出。苟继鹏 摄

　　随着历史研究不断深入，人们对“五星锦”历史文化的认知和了解也将更深刻、更全面。比如以“五星锦”为题材的舞剧《五星出东方》，艺术地演绎了西域绿洲丝绸古道的历史佳话，讲述了中华文化的源远流长、博大精深，诠释了各族人民“像石榴籽一样紧紧抱在一起”构成中华民族共同体的主题。该剧演出一年多来，在全国多地开启巡演30余场，反响热烈，2022年9月获得第十七届中国文化艺术政府奖文华大奖。(完)

　　受访者简介：

　　于志勇，新疆文博院党组成员、副院长，新疆博物馆馆长。兼任中国敦煌吐鲁番学会副会长，中国博物馆协会常务理事。毕业于西北大学。长期从事新疆考古及丝绸之路考古研究、博物馆社会教育。参与并主持的1995年新疆民丰县尼雅遗址、2007年库车市友谊路晋十六国墓葬考古发掘，分别评获当年度“全国十大考古新发现”；合作编著有《中日尼雅遗址学术考察报告》(全三卷)《中国文物地图集：新疆维吾尔自治区分册》《中国出土壁画全集·新疆分册》《新疆通史·图录(先秦秦汉)》等书籍，在国内外学术刊物上发表论文50余篇，代表作有《新疆尼雅出土“五星出东方利中国”彩锦织纹初析》《汉长安城未央宫遗址出土骨签之名物考》等。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）